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(转)中药的科学研究丰碑 (聊天)

作者: 溪中石 @, 来自: 米东, 发表于: Monday, October 05, 2015, 20:56 (1171天前)

中药的科学研究丰碑

作者:饶毅1 黎润红2 张大庆2

中国 北京 100871北京大学 1生命科学学院 2医学部


1970年代早期,多数中国科学家,在文化大革命中努力生存而无机会开展研究。两位年轻的研究者屠呦呦和张亭栋,分别在发现抗疟新药青蒿素和揭示砒霜化学成分三氧化二砷对白血病的治疗作用的过程中起了关键作用。回顾四十年前开始的历程,不乏曲折和反讽。青蒿素工作源于中国帮助越南抵抗美国,三氧化二砷源于观察、验证和改进乡村中医的实践。虽然他们的药物挽救了世界上很多生命,两位研究者迄今未获国内外充分肯定,屠呦呦有争议、张亭栋基本默默无闻。相关的文献埋没于冷僻的杂志和一般不易看到的内部会议资料。基于原始中文论文、文件和采访,我们在此呈现这些发现的历史概貌。没有逃脱我们的注意,在古代和近现代中文文献及医疗实践中,可能还有尚待重新发现的珍宝。

引言

在中国使用了上千年的传统药物,能否改善现代人类的健康?在中国,有些人不认为这是问题,而在中国以外的世界,中药并非现代人类普遍使用药物的主要来源。

对中药有两种截然相反的看法:在现代医学进展到今天后中药意义很小,甚至毫无作用;或者,中药很有用,但中药必需使用复方,且不能按照现代科学标准来评判,必须用它自己特殊的标准。

我们试图通过研究青蒿素和三氧化二砷的历史,探寻这些问题的答案。我们研究显示,青蒿素和三氧化二砷都是以现代科学的方法所获得,遵循科学的标准所确立其效果。这些药物经受了时间的考验,并挽救了大量患者的生命,从而证明了从传统药物获得确定化学成分药物的价值。我们的结论是,青蒿素和三氧化二砷的发现清晰地肯定了古老的中药在今天仍然有益,传统中还沉睡着尚未开发的、可能进一步改善人类健康的潜力。

青蒿素和三氧化二砷,堪称中国过去一个世纪最重要的两项来自中药的药物发现。虽然现在中国政府大量投入支持药物开发,也有很多中国药厂从中药大量牟利,但其他中药来源药物迄今并未超越青蒿素和三氧化二砷所创造的对人类健康的价值。

研究青蒿素和三氧化二砷的发现历史、肯定屠呦呦和张亭栋为代表人物的工作,不仅对于他们个人有意义,而且能刺激国际医药界用传统药物寻找全新化学结构的药物、发现已有化合物的新用途。当很多中国药厂或者因为不知道、或者急功近利而不循青蒿素和三氧化二砷已经证明成功的道路,而继续用化学不确定、适应症不明确的中药获得大量收益的时候,这也是警醒它们认真努力试图确定中药特定化学成分和特定疾病的关系。中国国内和国际对中药的努力可能将中药带到一个新的时代,挽救更多人的生命。

主角

青蒿素发现于大型研究抗疟疾药物的“523任务”中,发现青蒿素的代表性人物是中医研究院中药研究所的屠呦呦。砒霜中三氧化二砷治疗白血病的作用发现于以个体科研小组模式自由探索性研究中药抗癌作用过程中,最主要贡献者是哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋。

屠呦呦出生于1930年,1951年至1955年就读于北京医学院(现北京大学医学部)药学系生药学专业,其后分配到中医研究院工作。她仅有大学本科学位,于1969年与其他几位中医研究院的研究人员一道被召集加入“523任务”。

张亭栋出生于1932年,1950年代毕业于哈尔滨医科大学,1960年代曾参加过西医学中医的培训班。

文化和工作背景

需简要了解当时的文化背景和工作环境,有助于理解这两项工作的特色和重要性、为什么是屠呦呦和张亭栋等人作出发现,而不是年资更高的人,或受过较好的西方科学训练的人。

本文区分中医理论(Chinese Medical Theories,CMT)和中药(Chinese Medicines, CM),而避免使用常见的中医一词(Traditional Chinese Medicine,TCM)。因为我们认为用后者不能明确药物与理论的区别,而目前虽然可以清晰地讨论药物,但对CMT的争论还会存在。

中药研究的早期著名工作,是陈克恢(K. K. Chen)进行的。他曾于1920年代初期在北京协和医学院工作过一段时间,研究中药成分、特别是麻黄素的功能。陈克恢到协和以前,曾留学美国获得很好的科学训练。在协和后他又回到美国,在学术界和药物工业界,特别是药理学界,陈克恢蜚声国际。

1950年代后,中国和西方隔离二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈尔滨工作的张亭栋都不可能有类似陈克恢的科研背景。他们在从事关键发现的工作条件也远非理想。

1960年代中后期,中国经历了所谓“伟大的无产阶级文化大革命”的高潮,是中国历史上一个奇特的阶段,狂热追求极左意识形态的同时践踏知识和文明。有些中国人把人斗人的劣根性发挥到淋漓尽致。绝大多数有西方经历和西方科学训练的人受到不同程度的冲击,分别被认为是“特务嫌疑”、“反动学术权威”、或“白专道路”。有些甚至被批斗致死,有些因不堪羞辱而自杀。例如,上海第一医学院药理学教授张昌绍,是从中药研究抗疟药的先驱,1946年和1948年分别在《科学》和《自然》报道中药常山及其活性成分的抗疟作用。不幸的是,他于1967年自杀。文革中,相当一部分科学工作者被关牛棚,更多的被“靠边站”。

到1970年代初期,中国的大学、科研机构很多人还无所事事,甚至每天工作时间主要活动是看只有一张(4版)的《人民日报》等报刊,上班下棋、打扑克、织毛衣都非罕见。许多科技书籍进了废品收购站。全国的中学多年无“生物学”课程,而改装成《农业基础知识》,目的是教学生种田、养鸡、养猪、养牛、养鱼。

中国直至1980年代以前,科研经费和科研课题一直极少。1950到1960年代,中国由于国防的需要曾强力支持和成功地研制“两弹一星”(星的计划以导弹和太空计划持续至今)。十年文革期间科研经费更少,也不可能得到“两弹一星”同等的国力支持。抗疟研究的“523任务”是一个,它导致了青蒿素的发现。此外,因毛泽东的疾病(虽然不清楚他本人是否知道),在1970年代曾设置几个全国性研究课题,如各地都有的“气管炎办公室”,也大量收集过中草药方剂。

应该指出,文革中有几年相当大量的科学刊物完全停刊。在极左思潮主导下,中国的所有文章(无论是论文还是报刊上的文章),除了毛泽东的出版物和马列经典外,有段时间几乎都不标明作者,特别是个人作者,要么不标作者、要么用集体作者(如“青蒿素协作组”、“胰岛素合作组”)。不标明作者对以后确定科研工作的功劳带来较大困难,这也是青蒿素成就归属有争论的原因之一。为了平等而取消标明作者,带来其后更多争论,颇具讽刺意味。

在现在看来荒谬的极左时代,有些出于意识形态的社会措施,并非完全无效果。比如,受教育的人被迫到农村,被农民邀请做老师(虽然这不是决策者的本意),从而提高对农村的教育水平有所贡献。毛泽东曾明确要求城市的医生到农村为农民看病。“巡回医疗队”因此而组成,有助于提高农村的医疗水平。和本文有关的是,巡回医疗队导致了发现三氧化二砷治疗白血病的作用。即使今天,如果更加尊重人们的自愿,这类措施仍能起较好的作用。

在这样的时代背景下,出现重要的发现,说是奇迹不算很夸大。

青蒿素和屠呦呦

现在不少人知道青蒿素(artemisinin)的作用。它起效快,可以在一线使用,也是在其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下,可以改用的药物。当然,青蒿素并非无缺点,也不是可以替代其他所有抗疟药的唯一药物。但是,它治疗了很多病人。在结构上,青蒿素完全不同于其他抗疟药,是全新的一类药物,迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物,以便改进疗效、减少抗药性。在科学上,青蒿素作用的机理,尚未完全阐明,仍是有待深入研究的科学问题。

不少人知道青蒿素的发现过程,但有较大争论。主要的一个问题是,屠呦呦是否可以作为其代表人物?

全国性抗疟研究计划“523任务”,据说(但笔者未见资料证明)起始于毛泽东主席和周恩来总理应越南的要求、也考虑中国南方存在的疟疾问题。当然,今天的公开秘密是中国曾有几十万军人援助越南抵抗美国,虽然以高射炮兵和工程兵等形式。我们所见的正式文件,参与的主要是一些司局级官员,基本未见部级及其以上负责人出现。其正式组织成立于国家科技委员会与解放军总后勤部于1967年5月23日开始的一周联合会议“疟疾防治药物研究工作协作会议”,那是文革中开会都怕找不到安稳地方的时期。组织有统一的领导(解放军总后勤部、卫生部、国家科技委员会等),其协调办公室一直设在军事医学科学院。参与的单位遍布全国,北京、上海、云南、山东…,人员至少几百。毫无疑问,这是一个全国性的大规模合作项目,其中有很多人起了作用。

但是,青蒿素的发现是否有代表人物?谁是代表人物?

1969年,高年资科学家绝大多数“靠边站”了,不可能参加科学研究。中医研究院中药研究所的实习研究员屠呦呦等应召加入“523任务”。

“523任务”分为几部分:仿造西药或制造衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂等。中药部分,不同研究小组试了很多中药,包括药效较强、但副作用较大的常山(Dichroa febrifuga)。张昌绍等于1940年代曾对常山有开创性的研究。他和同事于1943年报道用常山的粗提物治疗疟疾病人,1945年报道常山所含三种生物碱在鸡的疟疾模型上有作用,1946报道常山碱B(dichroine b,后称dichroine b)在鸡虐模型的抗疟作用,1948年报道常山提取的常山碱g (dichroine g), 常山碱b(dichroine b),常山次碱(dichroidine)和喹唑啉(quinazolone)具有抗疟作用, 1947年和1948年确定所有这些生物碱的分子式。“523任务”再次考虑和研究了常山,但遇到同样问题:虽然抗疟作用强,呕吐的副作用也很强,未能克服而不能推广应用。但是,研究常山的路径和方法,基本也是研究青蒿和青蒿素的方法。

而青蒿(Artemisia annua)不仅记载于古代中药书中,而且在1950年代和1960年代,中国民间也有使用的记录。屠呦呦研究小组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药,开列了有808个中药的单子,其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物有60%到80%的抑制率,但不稳定。屠呦呦给自己研究小组提供的清单含多个中药,包括矿物药:黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等;动物药:鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等;植物药:地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。1971年初,余亚纲从抗疟科研小组调出去研究支气管炎。屠呦呦研究小组后来也观察到青蒿的效果,但水煎剂无效、95%乙醇提取物药效仅30%到40%。应该附带指出,有些古书曾记载热水煮青蒿用于治疗疟疾,这种不可靠的记载妨碍了发现中药的真正作用。

1971年下半年,屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿,其提取物抗疟作用达95%到100%,这一方法是当时发现青蒿粗提物有效性的关键。1972年3月,屠呦呦在南京“523任务”的会议上报告这一结果,获得大家注意,但并未成为唯一的重点,会议总结时组织者建议“鹰爪要尽快测定出化学结构,并继续进行合成的研究;仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上,搞清化学结构;青蒿、臭椿等重点药物,在肯定临床效果的同时,加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作”。

其后,屠呦呦研究小组的工作集中于青蒿。倪慕云先试图获得青蒿中的活性化合物,以后钟裕容成功地获得结晶“青蒿素II”(后称青蒿素),屠呦呦于1974年2月份在中医研究院召开的青蒿座谈会(中医研究院中药研究所、山东中医药研究所、云南省药物研究所共同参加)上提到了青蒿素II的分子式。从明确青蒿乙醚中性提取物(黑色胶状物,抗疟有效组分)的抗疟效果到获得青蒿素(白色针状结晶,抗疟有效单体),从而确定了抗疟分子。

屠呦呦研究小组成员还与其他研究组合作,其中起重要作用的有中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等,分析青蒿素分子、解析其结构。这些研究小组发现青蒿素是一种新型的倍半萜内酯。在1972年获知屠呦呦小组青蒿粗提物有效的信息后,山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作,云南省药物研究所独立分别进行青蒿的提取工作。山东省中医药研究所和云南省药物研究所分别获得抗疟有效单体,并命名为“黄花蒿素”(山东)和 “黄蒿素”(云南)。1974年初,北京的青蒿素、山东的黄花蒿素和云南的黄蒿素初步被认为相同的药物。

很重要的是,根据我们对青蒿素发现历史的分析,虽然有很多争论,但无异议的是:1)屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键;2)具体分离纯化青蒿素的钟裕容,是屠呦呦研究小组的成员;3)其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的,获得纯化分子也晚于钟裕容。

有关青蒿素的历史回顾很多。一个药物的发现,除了确定粗提物有效以外还有提纯、药理、结构、临床等部分。屠呦呦的工作有前人的基础,她的研究小组其他成员有重要贡献。也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。例如,中医研究院曾学习云南和山东的青蒿素提取工艺。在中医研究院用自己提取的结晶做临床实验结果不够理想并发现毒副作用时,云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学的李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟有效。而现在使用较为广泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物则是由中国科学院上海药物所李英等和广西桂林制药厂刘旭等于1976年后多年研究的结果。

本文集中于一点:屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用。

我们希望其他历史学工作者进行更深入和全面的研究,让人们知道“523任务”组织者和其他主要贡献者的工作。

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